Posted on October 18th, 2010 by


Patients with stage IV, or metastatic, melanoma have cancer that has spread from its site of origin to distant lymph nodes and/or distant sites. Additional prognostic factors for stage IV melanoma include site of distant metastases and elevated blood enzyme LDH levels. Distant lymph node metastases and lung metastases have a better prognosis than other distant metastases, such as the brain or liver.

A variety of factors ultimately influence a patient's decision to receive treatment of cancer. The purpose of receiving cancer treatment may be to improve symptoms through local control of the cancer, increase a patient's chance of cure, or prolong a patient's survival. The potential benefits of receiving cancer treatment must be carefully balanced with the potential risks of receiving cancer treatment.

The following is a general overview of the treatment of stage IV melanoma. Circumstances unique to your situation and prognostic factors of your cancer may ultimately influence how these general treatment principles are applied. The information on this Web site is intended to help educate you about your treatment options and to facilitate a mutual or shared decision-making process with your treating cancer physician.

Most new treatments are developed in clinical trials. Clinical trials are studies that evaluate the effectiveness of new drugs or treatment strategies. The development of more effective cancer treatments requires that new and innovative therapies be evaluated with cancer patients. Participation in a clinical trial may offer access to better treatments and advance the existing knowledge about treatment of this cancer. Clinical trials are available for most stages of cancer. Patients who are interested in participating in a clinical trial should discuss the risks and benefits of clinical trials with their physician. To ensure that you are receiving the optimal treatment of your cancer, it is important to stay informed and follow the cancer news in order to learn about new treatments and the results of clinical trials.

Patients with stage IV melanoma cannot be cured with surgery alone and appear to benefit modestly with currently approved systemic therapies. There are many choices of therapy for patients with stage IV melanoma; however, the majority of patients still experience cancer progression. Clinical responses are observed in 5-10% of patients with stage IV melanoma, irrespective of the mode of treatment. These responses and the fact that some are long lasting, have generated optimism about the treatment of stage IV melanoma.

Treatment strategies that are part of both curative and palliative approaches include single agent and combination chemotherapy; biological therapy with interferons; interleukins; vaccines; combination therapy; external beam radiation; isolated limb perfusion techniques and surgery. Chemotherapy combined with biologic agents offers the promise of higher response rates and long-term durable remissions and is the focus of most current studies of initial treatment of metastatic melanoma.

Treatment with Chemotherapy

DTIC (dacarbazine) is the standard chemotherapy agent for the treatment of metastatic melanoma, with an overall response rate of approximately 15-20%. No trial directly comparing DTIC to different chemotherapy combinations has demonstrated superiority of drug combinations over DTIC alone. Nevertheless, several three-drug regimens (DTIC, Platinol® and carmustine) have demonstrated response rates between 30% and 50%. The duration of response to these regimens averages 6-9 months, with average survivals of 6 to 11 months. The fraction of patients surviving one and two years following treatment may be a better measure of effectiveness than average duration of survival. Using this measurement, combination chemotherapy may be superior to any single agent.

A new chemotherapy drug, Temodal®, may be as effective or more effective than the standard chemotherapy agent, dacarbazine, in improving survival time and quality of life for patients with metastatic melanoma. In a large clinical trial, 305 patients with metastatic melanoma were assigned to receive treatment with either oral Temodal® or intravenous dacarbazine. The results of this preliminary study show that the response rate of patients receiving Temodal® was 13.5%, compared to 12.1% for those receiving dacarbazine, with a complete response rate of 3% in both treatment groups. The average survival time was 7.7 months for patients taking Temodal®, and 6.4 months for those receiving dacarbazine. In terms of health-related quality of life, patients receiving Temodal® showed better maintenance of or improvement in physical function and less fatigue and insomnia after 12 weeks than did those receiving dacarbazine. Oral Temodal® was at least as effective as intravenous dacarbazine and may provide an oral alternative for the treatment of advanced melanoma.

Treatment with Biologic Agents

Biological agents, also called immunotherapy, are treatments that stimulate or restore the ability of the immune system to fight the cancer. There are several substances that boost, direct or restore normal immune defenses and include interferons, interleukins, vaccines and monoclonal antibodies.

Proleukin®: Proleukin® is a biologic agent that has been approved for the treatment of metastatic melanoma. Proleukin® has traditionally been given in high doses to patients with malignant melanoma, administered either intravenously by rapid infusion or by continuous infusion. Although high doses of Proleukin® historically have been associated with severe side effects, data analyses have demonstrated that the safety of high-dose Proleukin® has significantly improved over the past decade and the side effects are less severe. Clinical trials are ongoing in an attempt to establish optimal doses, schedules and treatment combinations producing the fewest side effects.

Long-term results from a clinical trial evaluating high-dose Proleukin® in 270 patients with metastatic melanoma have recently been reported. In this trial, 16% of patients achieved a partial or complete disappearance of their cancer following high-dose Proleukin®. The average duration of all responses was approximately 9 months. For patients who achieved a complete disappearance of cancer following treatment, the average duration of response has not yet been established. Approximately seven years following therapy, the overall survival rate was approximately 11%. These long-term anti-cancer responses and survival indicate that high-dose Proleukin® remains an extremely effective treatment option for a subset of patients with metastatic melanoma.

Several other clinical trials have been conducted to evaluate treatment combinations consisting of Proleukin® and/or interferon with or without combination chemotherapy in patients with metastatic melanoma. Although it appears that combinations of Proleukin®, interferon and combination chemotherapy (typically dacarbazine and Platinol® with or without Velban®) produce superior response rates, it is still unclear whether this combination can improve overall survival. Clinical trials are ongoing to directly compare different treatment strategies in patients with metastatic melanoma in order to determine optimal treatment regimens.

Alpha Interferon: Alpha interferon has shown anti-cancer activity in metastatic melanoma as a single agent and in combination with chemotherapy agents and Proleukin®. As a single agent, alpha interferon is associated with a response rate of 15%, which is comparable to Proleukin® or single agent chemotherapy with DTIC. For the treatment of metastatic melanoma, alpha interferon is most often combined with chemotherapy and/or Proleukin® and is rarely used as a single agent. The role of alpha interferon was evaluated in a review of 1,600 patients with metastatic melanoma. The overall response rate for patients receiving regimens that contained alpha interferon was 24%, compared to 17% for patients treated with regimens that did not contain alpha interferon. There was also an improved survival for patients receiving alpha interferon compared to those receiving regimens that did not contain alpha interferon. The combination of alpha interferon and Proleukin® appears to have greater anti-cancer activity than either agent alone.

Combination Treatment with Biologic Agents and Chemotherapy

The administration of chemotherapy combined with immunotherapy appears to be the most promising currently available therapy for metastatic melanoma. Response rates of more than 50% have been reported in several single institution clinical studies. The greatest success of chemo-immunotherapy is its ability to produce durable complete remissions in approximately 10% of treated patients. In one clinical study, 32 patients were treated with monthly cycles of carmustine/DTIC/Platinol® chemotherapy and Nolvadex® plus Proleukin® and alpha interferon. The overall response rate was 43% (13% complete and 30% partial). This regimen was well tolerated as an outpatient treatment.

Role of Hormonal Therapy

The hormonal agent Nolvadex® is an antiestrogen and produces apoptosis (cell death) in some cancers. As a single agent, it has no role in the treatment of metastatic melanoma. Phase II clinical studies, however, have suggested that Nolvadex® may add to the effectiveness of chemotherapy for treatment of metastatic melanoma in combination with chemotherapy. Some, but not all, randomized clinical trials have supported the use of Nolvadex®. Since Nolvadex® is not very toxic, it is often administered because it may be beneficial and is associated with minimal side effects.

In one clinical study, researchers in Miami sought to prolong the response and survival rates in individuals with metastatic melanoma by combining Nolvadex® with Navelbine® chemotherapy. Thirty patients with advanced melanoma that had spread to tissue surrounding the original cancer or had spread to distant parts of the body received intravenous Navelbine® plus Nolvadex®. Six patients had a partial response to this combination treatment, producing an overall response rate of 20%. Three patients had a prolonged response that lasted more than one year.

In another clinical trial, patients who had previously failed chemotherapy treatment were treated with paclitaxel chemotherapy plus Nolvadex®. The findings showed that 5 of the 21 patients responded to treatment (24%), with one having a complete response. The treatment was well tolerated by the patients. Navelbine®, paclitaxel or other chemotherapy drugs may be effective in combination with Nolvadex®.

Role of Surgery in Stage IV Melanoma

Available data suggests that patients who have a limited number of pulmonary metastases may benefit from complete removal of the metastases if they have favorable prognostic features, such as a long period of time between diagnosis and recurrence. Surgery in some patients can eradicate disease that has incompletely responded to chemotherapy and/or biological therapy and some of these patients will remain disease-free for over 5 years. Surgery can also relieve symptoms of obstruction and bleeding. Selected patients with metastatic melanoma to the gastrointestinal tract can experience prolonged survival following surgical removal of the cancer.

Role of Radiation Therapy in Stage IV Melanoma

Radiation therapy can relieve symptoms, especially pain from cancer that has spread to the bone. Radiation therapy should be considered in patients who have had surgical removal of a single brain metastasis from melanoma.

Treatment of Brain Metastasis

Brain metastasis accounts for 10-50% of reported deaths from melanoma. Radiation therapy should be considered in patients who have had surgery for removal of a single brain metastasis. There is a suggestion that radiation therapy in this situation improves survival and reduces cancer recurrences. The decision to recommend surgery should be based primarily on whether the entire melanoma can be removed and the status and number of other organs involved with metastatic cancer.

Questions to Ask Your Physician

The main issue facing patients with stage IV melanoma is choosing which initial treatment to receive. There are many clinical trials being carried out for patients with stage IV melanoma. Since no treatment is standard and effective, it may be best to consider all of the options available.

Strategies to Improve Treatment

The progress that has been made in the treatment of melanoma has resulted from improved development of treatments in patients with more advanced stages of cancer and participation in clinical trials. Future progress in the treatment of melanoma will result from continued participation in appropriate clinical trials. Currently, there are several areas of active exploration aimed at improving the treatment of melanoma.

New Treatment Regimens: Development of new multi-drug chemotherapy treatment regimens that incorporate new or additional anti-cancer therapies for use as treatment is an active area of clinical research carried out in phase II clinical trials. Combining chemotherapy with biologic agents is the focus of intensive investigation, with many clinical trials ongoing. Most clinical trials include DTIC , a platinum compound (Platinol® or Paraplatin®) and a nitrosourea (carmustine) and both Proleukin® and alpha interferon. Newer drug combinations and other biologic agents will continue to be evaluated.

Allogeneic Stem Cell Transplant: Another way to utilize the immune system to treat cancer is by transplanting a new immune system into a patient. This is referred to as an allogeneic stem cell transplant, and immune cells (the graft) are transplanted from healthy individual into the patient. Prior to receiving the transplant, the patient receives high doses of chemotherapy or radiation, which "prepare" the patient to receive the donor graft. This therapy is known to cure patients with leukemia, lymphoma and other cancers. Recently, doctors at the National Heart, Lung and Blood Institute have reported the successful treatment of a patient with metastatic renal cell carcinoma using a relatively non-toxic low-dose treatment regimen to facilitate engraftment. Since melanoma has similar immunogeneic properties to renal cell carcinoma, researchers believe that allogeneic stem cell transplantation may also be an effective treatment for melanoma. Early phase clinical trials are being conducted to further define the role of allogeneic stem cell transplantation in the treatment of melanoma. To learn more, go to Allogeneic Stem Cell Transplant.

Vaccines: No vaccine has been approved by the U.S. Food and Drug administration for the treatment of metastatic disease or for the prevention of a relapse. Melanoma vaccines produce responses, often dramatic, in some patients, but effects are far from consistent. Adjuvant therapy (treatment following therapy to prevent recurrences), vaccines have shown potential benefit in phase II trials but this benefit has been limited to the minority of patients who generate a measurable immune response following vaccination. There have been some reports of dramatic responses of metastatic melanoma to a variety of vaccines. However, no standard vaccine for stage IV melanoma is available.

Biologic Therapy: One type of biologic therapy that has produced favorable preliminary results is granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), a type of cytokine (a substance in the body that helps to enhance the immune system). GM-CSF is a promising option for cancer therapy because of its potential to be effective against disease without the serious side effects of many chemotherapy drugs. Cytokines, such as GM-CSF, are most effective when there is only a minimal amount of cancer remaining after surgery.

In a recent multi-center clinical trial, 48 patients with stage III and IV melanoma. underwent surgery, which resulted in the removal of all visible cancer. The patients then received GM-CSF every 28 days for 1 year. The outcomes of these patients were compared with those of past patients who had received surgery alone as treatment. The findings showed that the number of cancer recurrences were fewer in those who received GM-CSF after surgery. Moreover, the average survival time for patients treated with surgery and GM-CSF was almost 38 months, compared to 12 months for those treated with surgery alone. No significant side effects were associated with the GM-CSF therapy. The results of this study are promising and research is ongoing to determine the role of GM-CSF in the treatment of melanoma.

Maintenance Biotherapy: Results from a clinical trial conducted at the John Wayne Cancer Institute indicate that maintenance therapy consisting of Proleukin® and GM-CSF appears to significantly improve survival for patients with advanced melanoma who respond to initial biochemotherapy. The trial involved a two-phase treatment strategy, which included initial therapy and maintenance therapy. The initial phase of the trial included a regimen of chemotherapy plus biologic therapy, which stimulated the patient’s immune system to attack cancer. Patients initially received Proleukin®, interferon and GM-CSF, all substances produced by the body that stimulate different cells in the immune system through various biochemical cascades. In addition, the chemotherapy agents dacarbazine, Velban® and Platinol® were part of the initial treatment regimen. Of the 45 patients receiving initial treatment in this clinical trial, all had melanoma that had spread from the site of origin, with 62% having spread to 3 or more organs. The overall anti-cancer response rate following this initial treatment regimen was 57%, with 23% achieving a complete disappearance of their cancer.

Interestingly, in addition to the patients who achieved a complete disappearance of their cancer, 55% of patients who received the initial treatment demonstrated a halt in their cancer growth. Upon these findings, the researchers decided to continue maintenance biological therapy specifically to the subgroup of patients whose cancer had stopped growing following the initial treatment. The maintenance regimen consisted of Proleukin® and GM-CSF given in tapering “pulses” over the course of one year. One year following initial therapy, 30% of patients who received maintenance therapy were alive with no progression of cancer, compared with the historical 6% of patients treated at the same facility without maintenance therapy. The overall survival one year following the initial therapy was 69% for patients receiving the maintenance therapy, compared with the historical 31% of patients treated without maintenance therapy. No patients had to discontinue treatment due to side effects.

Phase I Trials: New anti-cancer drugs continue to be developed and evaluated in phase I clinical trials. The purpose of phase I trials is to evaluate new drugs in order to determine the best way of administering the drug and whether the drug has any anti-cancer activity in patients with advanced melanoma.

Gene Therapy: Currently, there are no gene therapies approved for the treatment of melanoma. Gene therapy is defined as the transfer of new genetic material into a cell for therapeutic benefit. This can be accomplished by replacing or inactivating a dysfunctional gene or replacing or adding a functional gene into a cell to make it function normally. Many gene therapy studies are being carried out in patients with refractory melanoma. If successful, these therapies could be applied to patients with earlier stage cancer.

Antisense Treatment: Some advanced-stage cancers, including some melanomas, are or can develop a resistance to chemotherapy drugs, making the drugs less effective or ineffective against the cancer. One factor in the development of disease resistance in some cancers (melanoma included) is thought to be an abnormal gene, called the bcl-2 gene. This defective gene produces an excess amount of protein, which in turn helps protect cancer cells from apoptosis, the process by which the body normally kills abnormal cancer cells. The overproduction of this protein gives cancer cells a survival advantage over normal cells and helps the cancer cells develop a resistance to radiation therapy and some chemotherapy drugs. Researchers have been working to develop drug products that may help overcome such resistance by targeting the bcl-2 gene, providing more effective treatment options to individuals with advanced melanoma and certain other cancers.

A new type of agent, called an antisense compound, is currently being studied for its potential ability to target the bcl-2 gene and slow the production of its protein. Genes use mRNA to carry the genetic information used to produce their proteins. The antisense compounds are synthetic DNA strands that bind to and destroy a gene’s mRNA, thereby preventing the gene from producing an excess amount of its protein. This would decrease the cancer cell’s resistance to therapy. Researchers recently treated patients with advanced melanoma with chemotherapy and a new antisense compound, currently named G3139.

Researchers in Austria treated 17 patients with advanced melanoma, most of whom had disease that was resistant to standard treatments. All patients received monthly cycles of the chemotherapy drug dacarbazine and the antisense compound G3139 for up to one year. The findings showed that this treatment regimen resulted in decreased bcl-2 protein levels and increased apoptosis of melanoma cells. Six of the 14 patients who could be evaluated experienced shrinkage of the cancer. One patient had a complete response to treatment. Two patients had more than a 50% reduction in cancer size and three patients had less than a 50% reduction in cancer size. For some patients, the responses to treatment have lasted for more than one year. The G3139 treatment was well tolerated.

These findings represent the first of their kind: the successful use of an antisense compound to decrease the amount of bcl-2 gene protein produced. The combination of dacarbazine and G3139 appears to produce responses in patients with advanced melanoma, despite resistance to other treatments. In addition, the bcl-2 gene protein is thought to play a role in the progression of several other cancers, including prostate cancer, leukemia, non-Hodgkin’s lymphoma and breast cancer. G3139 is currently undergoing further study in Europe and the United States for the treatment of melanoma and these other bcl-2–related cancers. Antisense G3139 has not yet been approved by the U.S. Food and Drug Administration and continues to be evaluated in clinical trials.

Supportive Care: Supportive care refers to treatments designed to prevent and control the side effects of cancer and its treatment. Side effects not only cause patients discomfort, but also may prevent the optimal delivery of therapy at its planned dose and schedule. In order to achieve optimal outcomes from treatment and improve quality of life, it is imperative that side effects resulting from cancer and its treatment are appropriately managed. For more information, go to Supportive Care.

Melanoma en la etapa IV

Información general

Los pacientes con melanoma en la etapa IV, o melanoma metastásico, presentan un cáncer que se ha diseminado desde su lugar de origen hacia los ganglios linfáticos y/ o a lugares distantes. Entre los factores adicionales de pronóstico para el melanoma en la etapa IV están la ubicación de la metástasis distante y el incremento de los niveles sanguíneos de la enzima LDH. Las metástasis en los ganglios linfáticos distantes y los pulmones presentan un pronóstico más favorable que otras metástasis distantes, como el cerebro y el hígado.

Existe una gran variedad de factores que influyen en la decisión de los pacientes para recibir un tratamiento para el cáncer. El propósito del tratamiento puede ser mejorar los síntomas mediante el control local del cáncer, incrementar las posibilidades de curación del paciente o prolongar su vida. Los beneficios que se esperan del tratamiento para el cáncer deben sopesarse con cuidado con respecto a sus riesgos potenciales.

A continuación presentamos información general sobre el tratamiento del melanoma en la etapa IV. Las circunstancias individuales de su situación y los factores de pronóstico de su tipo de cáncer son lo que influye, a fin de cuentas, en la manera en que estos principios generales de tratamiento se aplican a su situación. La información en este sitio web es una ayuda educativa para usted acerca de las opciones de tratamiento y facilita el proceso de toma de decisión, mutuo o compartido, con el médico oncólogo que lo atiende.

La mayoría de los nuevos tratamientos surge de experimentos clínicos, es decir, de estudios que evalúan la efectividad de los nuevos medicamentos o las estrategias de tratamiento. El progreso de los tratamientos más efectivos para el cáncer requiere la evaluación de nuevas e innovadoras terapias en los pacientes con cáncer. La participación en un experimento clínico puede ofrecerle acceso a mejores tratamientos y a posibilitar el avance de los conocimientos existentes en relación con el tratamiento de este cáncer. Los experimentos clínicos están disponibles para la mayoría de las etapas del cáncer. Los pacientes interesados en participar en estos experimentos deberán evaluar sus riesgos y sus beneficios en conjunto con sus médicos. Para asegurarse de que usted está recibiendo el mejor tratamiento para su cáncer, es importante estar al tanto de las últimas noticias sobre el cáncer, de forma que tenga conocimiento acerca de los nuevos tratamientos y de los resultados de los experimentos clínicos.

Los pacientes con melanoma en la etapa IV no pueden curarse con la cirugía sola y parecen beneficiarse de manera modesta con los enfoques actuales de las terapias sistémicas. Existen muchas opciones de terapia para los pacientes con melanoma en la etapa IV; sin embargo, la mayoría de éstos aún experimentan progresión del cáncer. Se observan respuestas clínicas en el 5 al 10% de los pacientes con melanoma en la etapa IV, independiente de la forma del tratamiento. Estas respuestas, y el hecho de que algunas son duraderas, han generado optimismo acerca del tratamiento del melanoma en la etapa IV.

Entre las estrategias de tratamiento, que son parte tanto de los enfoques curativos como paliativos, se encuentran: quimioterapia con agentes individuales y combinada, terapia biológica con interferones, interleucinas; vacunas, terapias combinadas, radiación con haz externo, técnicas de perfusión de miembro aislado y cirugía. La quimioterapia combinada con agentes biológicos ofrece prometedoras tasas altas de respuesta, remisiones duraderas a largo plazo, y es, en la actualidad, el objetivo de estudios sobre el tratamiento inicial del melanoma metastásico.

Tratamiento con quimioterapia

El DTIC (dacarbazina), es el agente de quimioterapia estándar para el tratamiento del melanoma metastásico, con una tasa de respuesta general cercana del 15 al 20%. Ningún experimento clínico en que se compare en forma directa el DTIC con las diferentes combinaciones de quimioterapia, ha demostrado la superioridad de las combinaciones de medicamentos sobre el DTIC solo. No obstante, muchos regímenes de tres medicamentos (DTIC, Platinol® y carmustina), han demostrado tasas de respuesta entre 30% y 50%. El promedio de duración de la respuesta de estos regímenes es de 6 a 9 meses, con un promedio de supervivencia de 6 a 11 meses. Los pacientes que sobrevivieron uno y dos años después del tratamiento, constituyen una mejor medida de la efectividad que el promedio de duración de la supervivencia. Empleando esta medición, la quimioterapia combinada puede ser superior a cualquier agente individual.

El medicamento nuevo de quimioterapia Temodal®, puede ser tan o más efectivo que el agente de quimioterapia estándar dacarbazina para mejorar el tiempo de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con melanoma metastásico. En un experimento clínico amplio, se asignaron 305 pacientes con melanoma metastásico para recibir un tratamiento con Temodal® oral o dacarbazina intravenosa. Los resultados de este estudio preliminar mostraron que la tasa de respuesta de los pacientes que recibieron Temodal®, fue 13,5%, frente a 12,1% de aquellos que recibieron dacarbazina, con una tasa de respuesta completa de 3% en ambos grupos de tratamiento. El promedio de supervivencia fue de 7,7 meses para los pacientes tratados con Temodal® y de 6,4 meses para aquellos tratados con dacarbazina. En términos de la salud relacionada con la calidad de vida, los pacientes que recibieron Temodal® mostraron un mejor mantenimiento o mejoramiento en la función física, y menor fatiga e insomnio después de las 12 semanas, que los que recibieron dacarbazina. El Temodal® oral fue, al menos, tan efectivo como la dacarbazina intravenosa y puede proveer una alternativa oral para el tratamiento del melanoma avanzado.

Tratamiento con agentes biológicos

Los agentes biológicos, también conocidos como inmunoterapia, son tratamientos que estimulan o reactivan la capacidad del sistema inmunológico para luchar contra el cáncer. Existen muchas sustancias que estimulan, dirigen o reactivan, las defensas inmunológicas normales, e incluyen interferones, interleucinas, vacunas y anticuerpos monoclonales.

Proleukin®: Es un agente biológico que se ha aprobado para el tratamiento del melanoma metastásico. El Proleukin® tradicionalmente se administraba a los pacientes con melanoma maligno en dosis altas y por vía intravenosa mediante infusión rápida o continua. Aunque durante mucho tiempo las dosis altas de Proleukin® se han asociado con efectos secundarios severos, el análisis de datos ha demostrado que la seguridad de las dosis altas de Proleukin® mejoró de forma significativa en la pasada década, y los efectos secundarios son menos severos. Con el fin de establecer las dosis óptimas, la programación, y las combinaciones de tratamiento que produzcan los menores efectos secundarios, se están llevando a cabo varios experimentos clínicos.

En tiempo reciente se reportaron los resultados a largo plazo de un experimento clínico que evaluó las dosis altas de Proleukin® en 270 pacientes con melanoma metastásico. En este experimento, el 16% de los pacientes logró una desaparición total o parcial del cáncer después del tratamiento con dosis altas de Proleukin®. El promedio de duración de todas las respuestas fue de casi 9 meses. Para los pacientes que lograron una desaparición total del cáncer después del tratamiento, el promedio de duración de la respuesta aún no se ha establecido. Casi siete años después de la terapia, la tasa de supervivencia en general fue cercana al 11%. Estas respuestas anticancerígenas a largo plazo, y la supervivencia, indican que las dosis altas de Proleukin® son aún una opción de tratamiento muy efectiva para un subgrupo de pacientes con melanoma metastásico.

Se han hecho muchos otros experimentos clínicos para evaluar los tratamientos combinados de Proleukin® y/ o interferón, con o sin quimioterapia combinada, en los pacientes con melanoma metastásico. Aunque parece que la combinación de Proleukin®, interferón y quimioterapia combinada (típicamente dacarbazina y Platinol® con o sin Velban®), produce una tasa de respuesta superior, aún no está claro si esta combinación puede mejorar la supervivencia en general. Se encuentran en curso experimentos clínicos para comparar de forma directa las diferentes estrategias de tratamiento en los pacientes con melanoma metastásico con el fin de determinar los regímenes óptimos de tratamiento.

Alfa interferón: El alfa interferón demuestra una actividad anticancerígena en el melanoma metastásico como agente individual, y en combinación con agentes de quimioterapia y Proleukin®. Como agente individual, el alfa interferón se asocia con una tasa de respuesta del 15%, lo cual se compara al Proleukin® o al agente individual de quimioterapia con DTIC. Para el tratamiento del melanoma metastásico , se utiliza con frecuencia el alfa interferón en combinación con quimioterapia y/ o Proleukin®, y rara vez como agente individual. La función del alfa interferón se evaluó en una revisión de 1.600 pacientes con melanoma metastásico. La tasa de respuesta general para los pacientes que recibieron regímenes que contenían alfa interferón, fue de 24% , frente al 17% de los pacientes tratados con regímenes que no lo contenían. También se presentó una mejoría en la supervivencia de los pacientes que recibieron alfa interferón, comparado con aquellos que recibieron regímenes que no tenían alfa interferón. La combinación de alfa interferón y Proleukin® parece tener una mayor actividad anticancerígena que cualquiera de estos agentes solos.

Tratamiento combinado con agentes biológicos y quimioterapia

La administración de quimioterapia combinada con inmunoterapia parece ser la terapia más promisoria disponible en la actualidad para el melanoma metastásico. Muchos estudios clínicos de instituciones individuales han reportado tasas de respuesta superiores al 50%. El gran éxito de la quimio-inmunoterapia reside en su capacidad de producir remisiones completas durables en casi el 10% de los pacientes tratados. En un estudio clínico, se trató a 32 pacientes con ciclos mensuales de quimioterapia con carmustina/DTIC/Platinol® y Novaldex®, más Proleukin® y alfa interferón. La tasa de respuesta general fue de 43% (13% total y 30% parcial). El régimen como tratamiento ambulatorio fue bien tolerado.

Función de la terapia hormonal

El agente hormonal Nolvadex® es un antiestrógeno y produce apoptosis (muerte celular) en algunos cánceres. Como agente individual, no tiene función en el tratamiento del melanoma metastásico. Sin embargo, la fase II de los estudios clínicos sugiere que el Nolvadex® puede ayudar a la efectividad de la quimioterapia para el tratamiento del melanoma metastásico en combinación con la quimioterapia. Algunos experimentos clínicos aleatorios han apoyado el uso de Nolvadex®. Como el tamixofen no es muy tóxico, se administra con frecuencia por los beneficios que puede tener y, además, porque se asocia con efectos secundarios mínimos.

En un estudio clínico, investigadores en Miami buscaron prolongar las tasas de respuesta y la supervivencia en las personas con melanoma metastásico mediante la combinación de Nolvadex® con quimioterapia de Navelbine®. Treinta pacientes con melanoma avanzado que presentaban diseminación en los tejidos circundantes al cáncer original o presentaban diseminación a lugares distantes del organismo, recibieron Navelbine® más Nolvadex® intravenoso. Seis pacientes presentaron una respuesta parcial a esta combinación de tratamiento, produciendo una tasa de respuesta general del 20%. Tres pacientes presentaron una respuesta prolongada mayor de un año.

En otro experimento clínico, los pacientes que no tuvieron éxito antes con el tratamiento con quimioterapia, se trataron con quimioterapia con paclitaxel más Nolvadex®. Los hallazgos mostraron que 5 de los 21 pacientes respondieron al tratamiento (24%), y uno presentó una respuesta completa. El tratamiento fue bien tolerado por los pacientes. Navelbine®, paclitaxel u otros medicamentos de quimioterapia pueden ser efectivos en combinación con el Nolvadex®.

Función de la cirugía en el melanoma en la etapa IV

La información disponible sugiere que los pacientes que presentan un número limitado de metástasis pulmonar, pueden beneficiarse de la extirpación total de la metástasis si presentan características favorables de pronóstico, como un largo período de tiempo entre el diagnóstico y la reincidencia. En algunos pacientes, la cirugía puede erradicar la enfermedad con una respuesta incompleta a la quimioterapia y/ o terapia biológica, sobreviviendo sin cáncer por más de 5 años algunos de estos pacientes. La cirugía también puede aliviar los síntomas de la obstrucción y el sangrado. Algunos pacientes seleccionados con melanoma metastásico del tracto gastrointestinal pueden experimentar una supervivencia prolongada después de la extirpación quirúrgica del cáncer.

Función de la terapia con radiación en el melanoma en la etapa IV

La terapia con radiación puede aliviar los síntomas, sobre todo el dolor causado por la diseminación del cáncer a los huesos. La terapia con radiación debe ser considerada en los pacientes que se sometieron a la extirpación quirúrgica de una sola metástasis cerebral del melanoma.

Tratamiento de la metástasis cerebral

La metástasis cerebral es responsable del 10 al 50% de las muertes reportadas por melanoma. La terapia con radiación debe ser considerada en los pacientes que se sometieron a una extirpación quirúrgica de una metástasis cerebral única. Existe la idea de que la terapia con radiación en esta situación mejora la supervivencia y reduce las reincidencias del cáncer. La decisión de recomendar una cirugía debe basarse principalmente en las posibilidades de extirpar la totalidad del melanoma y en el estado y número de los otros órganos involucrados con el cáncer metastásico.

Preguntas para su médico

El primer problema que afrontan los pacientes con melanoma en la etapa IV es escoger el tratamiento inicial que van a recibir. Existen muchos experimentos clínicos en curso para los pacientes con melanoma en la etapa IV. Debido a que no hay un tratamiento estándar y efectivo, lo mejor es considerar todas las opciones disponibles.

Estrategias para mejorar el tratamiento

El progreso logrado en el tratamiento del melanoma es el resultado de mejorar la creación de tratamientos en los pacientes con las etapas más avanzadas del cáncer, y la participación en experimentos clínicos. En el futuro, el progreso en el tratamiento del melanoma se conseguirá de la continua participación en los experimentos clínicos apropiados. Hoy en día existen muchas áreas de exploración activa dirigidas a mejorar el tratamiento del melanoma.

Nuevos regímenes de tratamiento: El surgimiento de los nuevos regímenes de tratamiento de la quimioterapia con múltiples medicamentos, que incorpora terapias nuevas o adicionales para usarse como tratamiento contra el cáncer, constituye un área activa de la investigación clínica que se lleva a cabo en la fase II de los experimentos clínicos. La combinación de la quimioterapia con agentes biológicos, es el objetivo de una investigación intensa con muchos experimentos clínicos en curso. La mayoría de los experimentos clínicos incluyen DTIC, un compuesto de platino (Platinol® o Paraplatin®) y nitrosourea (carmustina); y el Proleukin® y alfa interferón. Las nuevas combinaciones de medicamentos y otros agentes biológicos continúan en evaluación.

Trasplante alogénico de células madre: Otra forma de utilizar el sistema inmunológico para tratar el cáncer es mediante el trasplante de un nuevo sistema inmunológico dentro del paciente. Esto se conoce como un trasplante alogénico de células madre, y las células inmunológicas (el injerto), se trasplanta de una persona sana al paciente. Antes de recibir el trasplante, el paciente recibe dosis altas de quimioterapia o radiación, lo cual “prepara” al paciente para recibir el injerto del donante. Se sabe que esta terapia cura a los pacientes con leucemia, con linfoma y con otros cánceres. En tiempo reciente, los médicos del Instituto Nacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre, de los EE.UU., reportaron el tratamiento exitoso de un paciente con carcinoma de las células renales metastásicas empleando un régimen de tratamiento no tóxico de dosis bajas para facilitar el injerto. Debido a que el melanoma presenta propiedades inmunogénicas, similares al carcinoma de células renales, los investigadores creen que el trasplante alogénico de células madre también puede ser un tratamiento efectivo para el melanoma. Se están llevando a cabo experimentos clínicos en una etapa temprana para definir la función del trasplante alogénico de células madre en el tratamiento del melanoma. Para mayor información, diríjase a Trasplante alogénico de células madre.

Vacunas: No existe ninguna vacuna aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad metastásica, o para prevenir la recaída. En algunos pacientes, las vacunas para el melanoma producen respuestas, muchas veces dramáticas, pero los efectos están lejos de ser consistentes. La terapia adyuvante (tratamiento después de la terapia para prevenir la reincidencia) y las vacunas han mostrado un potencial beneficioso en la fase II de los experimentos, pero este beneficio se ha limitado a la minoría de los pacientes que genera una respuesta inmunológica medible después de la vacunación. Se han presentado algunos reportes de respuestas dramáticas del melanoma metastásico a una variedad de vacunas. Sin embargo, no hay disponible una vacuna estándar para el melanoma en la etapa IV.

Terapia biológica: El tipo de terapia biológica que ha producido resultados preliminares favorables, es el factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF), que es un tipo de citoquina (una sustancia que en el organismo ayuda a mejorar el sistema inmunológico). El GM-CSF es una opción promisoria para la terapia del cáncer por su efectividad potencial contra la enfermedad, sin los serios efectos secundarios de muchos de los medicamentos de la quimioterapia. Las citoquinas, tal como la GM-CSF, son más efectivas cuando sólo hay una pequeña cantidad del cáncer remanente después de la cirugía.

En un experimento clínico reciente con varios centros, 48 pacientes con melanomas en las etapas III y IV se sometieron a una cirugía en la cual se extirpó todo el cáncer visible. Entonces, los pacientes recibieron GM-CSF cada 28 días por un año. Los resultados de estos pacientes se compararon con los de los pacientes tratados en el pasado con la cirugía sola como tratamiento. Los hallazgos mostraron que el número de reincidencias del cáncer fue menor en aquellos pacientes que recibieron GM-CSF después de la cirugía. Aún más, el promedio de supervivencia para los pacientes tratados con cirugía y GM-CSF, fue casi de 38 meses, frente a 12 meses para aquellos tratados con sólo cirugía. No se asociaron efectos secundarios significativos a la terapia con GM-CSF. El resultado de este estudio es promisorio y se encuentra en curso una investigación para determinar la función del GM-CSF en el tratamiento del melanoma.

Bioterapia de mantenimiento: Los resultados de un experimento clínico realizado en el John Wayne Cancer Institute señalan que la terapia de mantenimiento con Proleukin® y GM-CSF, parece mejorar de manera significativa la supervivencia para los pacientes con melanoma avanzado que respondieron a la bioquimioterapia inicial. El experimento involucró una estrategia de tratamiento en dos fases, la cual incluía una terapia inicial y una terapia de mantenimiento. La fase inicial del experimento incluyó un régimen con quimioterapia más terapia biológica, la cual estimuló el sistema inmunológico de los pacientes para atacar el cáncer. Los pacientes recibieron primero Proleukin®, interferón y GM-CSF, todas sustancias producidas por el organismo que estimulan diferentes células del sistema inmunológico a través de varias cascadas bioquímicas. Además, los agentes de quimioterapia dacarbazina, Velban® y Platinol®, fueron parte del régimen del tratamiento inicial. En este experimento, todos los 45 pacientes que recibieron el tratamiento inicial, presentaron el melanoma diseminado desde el lugar de origen, y el 62% presentó diseminación a 3 o más órganos. La tasa general de respuesta anticancerígena después del régimen de tratamiento inicial, fue de 57%, de los cuales 23% logró una desaparición total del cáncer.

Como dato interesante, además de los pacientes que lograron una desaparición total del cáncer, el 55% de los pacientes que recibieron el tratamiento inicial mostró un estancamiento del cáncer. Según estos hallazgos, los investigadores decidieron continuar la terapia de mantenimiento biológica en este subgrupo de pacientes cuyo cáncer detuvo su crecimiento después del tratamiento inicial. El régimen de mantenimiento consistió en Proleukin® y GM-CSF, administrado en “pulsos” reducidos en el curso de un año. Al año después de la terapia inicial, el 30% de los pacientes que recibió la terapia de mantenimiento sobrevivió sin progresión del cáncer, frente al histórico 6%, de los pacientes tratados con el mismo recurso sin la terapia de mantenimiento. La supervivencia en general un año después de la terapia inicial, fue de 69% para los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento, frente al histórico 31% de los pacientes tratados sin esta terapia de mantenimiento. Ningún paciente interrumpió el tratamiento por efectos secundarios.

Fase I de los experimentos: En la fase I de los experimentos clínicos se continúa con la evolución y la evaluación de nuevos medicamentos anticancerígenos. El propósito de la fase I de los experimentos es evaluar los nuevos medicamentos con el fin de determinar la mejor forma de administrarlos, y para determinar si éstos tienen una actividad anticancerígena en los pacientes con un melanoma avanzado.

Terapia genética: En la actualidad no existe una terapia genética aprobada para el tratamiento del melanoma. La terapia genética se define como la transferencia de nuevo material genético dentro de la célula para el beneficio terapéutico. Esto se puede conseguir mediante el reemplazo o la desactivación de un gen disfuncional, o mediante el reemplazo o la adición de un gen funcional dentro de la célula para que funcione con normalidad. Se encuentran en curso muchos estudios de terapia genética en pacientes con melanoma refractario. Si estas terapias tienen éxito, podrían aplicarse a los pacientes con cáncer en las etapas más tempranas.

Tratamiento antisentido: Algunos cánceres en la etapa avanzada, incluidos algunos melanomas, son, o pueden manifestar, una resistencia a los medicamentos de la quimioterapia, haciéndolos menos efectivos o inefectivos contra el cáncer. Se cree que un factor que influye en la manifestación de la resistencia de la enfermedad en algunos cánceres (incluido el melanoma), es un gen anormal llamado el gen bcl-2. Este gen defectuoso produce un exceso en la cantidad de proteína, que a su vez, ayuda a proteger a las células cancerosas de la apoptosis, proceso por el cual el organismo elimina de forma normal las células cancerosas anormales. La sobreproducción de esta proteína brinda a las células cancerosas una ventaja en la supervivencia sobre las células normales, y ayuda a que las células cancerosas manifiesten una resistencia a la terapia con radiación y a algunos medicamentos de quimioterapia. Los investigadores están trabajando para crear medicamentos que puedan ayudar a vencer esa resistencia enfocándose en el gen bcl-2, y aportar opciones de tratamiento más efectivas para las personas con melanoma avanzado, y otros tipos de cáncer.

Un nuevo tipo de agente, denominado compuesto antisentido, se está estudiando en la actualidad por su capacidad potencial de enfocarse al gen bcl-2, y retardar la producción de esta proteína. Los genes utilizan el mARN para transportar la información genética empleada para producir sus proteínas. Los compuestos antisentido son una cadena de ADN sintético que se une y destruye el mARN de los genes y, por lo tanto, evita que el gen produzca un exceso en la cantidad de esta proteína. Esto puede reducir la resistencia de las células cancerosas a la terapia. Los investigadores trataron en tiempo reciente a los pacientes con melanoma avanzado con quimioterapia y un nuevo compuesto antisentido, conocido en la actualidad como el G3139.

Investigadores en Austria trataron a 17 pacientes con melanoma avanzado, la mayoría de ellos con una enfermedad resistente a los tratamientos estándar. Todos los pacientes recibieron ciclos mensuales de quimioterapia con dacarbazina y el componente antisentido G3139, por más de un año. Los hallazgos mostraron que este régimen de tratamiento tuvo como resultado una disminución en los niveles de proteína bcl-2 e incrementó la apoptosis de las células del melanoma. Seis de los 14 pacientes que se evaluaron experimentaron una disminución del cáncer. Además, un paciente presentó una respuesta completa al tratamiento. Dos pacientes presentaron una reducción de más del 50% en el tamaño del cáncer, y tres pacientes presentaron una disminución del tamaño del cáncer menor al 50%. Para algunos pacientes, las respuestas al tratamiento duraron por más de un año. El tratamiento con G3139 fue bien tolerado.

Estos hallazgos representan los primeros de su clase, es decir, el empleo exitoso de un compuesto antisentido para disminuir la cantidad de proteína producida del gen bcl-2. La combinación de dacarbazina y G3139, parece producir respuestas en los pacientes con melanoma avanzado, a pesar de la resistencia a los otros tratamientos. Además, se cree que la proteína del gen bcl-2 juega una función en la progresión de muchos otros cánceres, incluidos el cáncer de la próstata, la leucemia, el linfoma no Hodgkin y el cáncer de seno. El G3139 se encuentra estudiándose en la actualidad en Europa y en los Estados Unidos para el tratamiento del melanoma y en estos otros cánceres relacionados con el bcl-2. El antisentido G3139 aún no se ha aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos y continúa en evaluación en experimentos clínicos.

Atención de apoyo: La atención de apoyo se refiere a los tratamientos diseñados para prevenir y controlar los efectos secundarios del cáncer y su tratamiento. Estos efectos colaterales no sólo causan molestias a los pacientes, sino que pueden obstaculizar la administración óptima de la terapia en las dosis y la periodicidad adecuadas. Para lograr un resultado óptimo del tratamiento y para mejorar la calidad de vida, es imperativo que los efectos colaterales del cáncer y su tratamiento se manejen de forma adecuada. Para obtener mayor información, diríjase a Atención de apoyo.

Tags: N

You must be logged-in to the site to post a comment.